La supremazia di Carlo V in Europa si risolve nella guerra contro Francesco I di Francia. La lotta per il controllo dei regni italiani del nord si concluderà con la vittoria imperiale, nella quale i terzi spagnoli, dalle loro basi napoletane, avranno un ruolo fondamentale. L'origine di quello che è noto come "Cammino spagnolo" (dall'Italia ai Paesi Bassi) si trova in questa rotta di Carlo V, che percorre città molto legate all'imperatore e alle sue truppe, come San Severo, L'Aquila, Roma, Bologna, Pavia, Milano o Torino. La città di San Severo, come molte altre città del Regno di Napoli, potrebbe non essere stata toccata dal piede imperiale, ma ha avuto numerosi rapporti documentati da: Privilegi, Indulti, Epistole che hanno caratterizzato i legami socio-culturali, economici e politici dell'intero territorio di Capitanata nel Rinascimento. La città di San Severo, governata dalla Municipalità, negli anni 1521-'22 ebbe come sindaco Tiberio De Lisolis che la riscattò dalla vendita al duca di Termoli, Ferrante de Capua, voluta dal vicerè. Il sindaco trattò personalmente con l'Imperatore raggiungendolo a Worms e, in seguito, a Gand ed ottenne che la città fosse dichiarata nuovamente libera e demaniale.
