En mayo de 1527 las tropas imperiales saquearon Roma (el Saco di Roma) durante el conflicto entre el Sacro Imperio y Francia, que tenía como aliados a Milán, Venecia, Florencia y el Papado. El ejército imperial había derrotado a los franceses, pero los sueldos no estaban disponibles por lo que las tropas se amotinaron y saquearon la ciudad de Roma durante días. Carlos V, disgustado, pidió disculpas ante el Papa y se vistió de luto en recuerdo de las víctimas. De gran relevancia fue la visita que Carlos V realizó a Roma en abril de 1536, cuando, ante el Papa, la corte pontificia y varios embajadores, realizó un discurso en castellano, justificando la generosidad de su política cristiana.
