En 1515 Carlos V hereda el título de Duque de Borgoña y restablece a Bruselas como capital, lo que hace resurgir a la ciudad como centro político y económico. Aquí tuvieron lugar muchos de los momentos decisivos de su vida, como su proclamación como Señor de los Paises Bajos o la abdicación en favor de su hijo. Bajo la Plaza Real se encuentran los restos del antiguo palacio de Coudenberg, residencia de Carlos V en la ciudad. Hoy en día el sitio arqueológico puede ser visitado a través del museo Belvue. El primer martes y jueves de julio se celebra el Ommenang, fiesta que conmemora la llegada en 1549 de Carlos V a Bruselas para presentar a su hijo, el futuro Felipe II.
